Há muito tempo atrás, o mundo era dividido em quatro grupos: Nação do Fogo, Tribo da Água, Reino da Terra e Nômades do Ar. Essas nações viviam em perfeito equilíbrio, até o dia em que a Nação do Fogo atacou. O Avatar, mestre dos quatro elementos, é o responsável por manter o equilíbrio do mundo e quando o mundo mais precisou, ele desapareceu. Cem anos após esse acontecimento, dois jovens da tribo da água do sul encontram o avatar, um habilidoso dominador de ar chamado Aang.

Num tranquilo e feliz bairro de subúrbio, onde as casas têm cercas com arranjos de flores, há uma única casa sombria e cujo jardim está morto. Os vizinhos não têm conhecimento disso, mas ali se encontra o esconderijo secreto de um vilão assustador chamado Gru (voz de Steve Carell), que planeja o maior golpe do mundo: ele vai roubar a Lua. Para tanto Gru possui um arsenal de armas como sua pistola de raios que podem encolher ou congelar, além de um veículo de guerra capaz de voar. Gru acredita que pode vencer qualquer um que cruzar o seu caminho. Isso até o dia em que conhece as garotinhas órfãs Margo, Edith e Agnes. Elas são as únicas que conseguem ver naquele homem o que ninguém jamais viu: um pai em potencial.